薛仁贵任安东都护时，吐蕃渐趋强盛，击灭了羌族建立的吐谷浑，又侵略唐西域地区。为此，唐高宗调任薛仁贵为逻婆道行军大总官，并以阿史那道真、郭待封为副将，率军十余万人，征讨吐蕃

薛仁贵奉命西行，军至大非川（今青海共和县西南切吉平原；一说今青海湖西布哈河），将趋乌海（今青海光海县西南苦海），薛仁贵对阿史那道真和郭待封说：“乌海地险而瘴，吾人死地，可谓危道，然速则有功，迟则败。今大非岭宽平，可置二栅，悉内辎重，留万人守之，吾倍道掩贼不整，灭之矣。”郭待封自愿留守，薛仁贵又嘱咐他千万不可轻举妄动。

薛仁贵安排好后，率部前往乌海，及至河口，遇吐蕃守军数万人，薛仁贵率军一阵冲杀，斩获殆尽。薛仁贵收其牛羊万余头，鼓行而西，直逼乌海城，然后派千余骑兵回大非川接运辎重，但这时郭待封已被吐蕃击败。薛仁贵因无辎重接济，退军大非川。至此，吐蕃调集40万大军前来进攻，唐军抵敌不住，大败。但吐善并不穷逼，以唐军不深入为条件与唐议和，薛仁贵不得已应允，然后率败军东归。战后，他因败绩被免为庶人。

不久，高句丽地区相率叛唐。唐高宗起用薛仁贵为鸡林道总管，以经略辽东。任内，薛仁贵因事违法，贬象州，后遇赦免而还。

薛仁贵晚年，吐蕃势力向北发展，阻断瓜（治今甘肃安西东南）、沙（治今甘肃敦煌），同时，突厥也不断侵扰唐北境。这时，唐高宗念及薛仁贵功劳而召见他，之后，任用他为瓜州长史，右领军卫将军，兼代州都督，率军前往云州（今山西大同市）击突厥。突厥闻薛仁贵复起为将，都非常害怕，不敢当其锋，一时奔散。薛仁贵乘势进击，大破突厥，斩首万余级，俘获两万人，及牛马羊三万余头。

薛仁贵于永淳二年（ 683年）去世，终年70岁。死后，朝廷赠左骁卫大将军，幽州都督，官府还特造灵舆。护丧还归故里。

薛仁贵为唐朝名将，勇于力战，长于用兵，深于谋略，建立了赫赫战功，从而为唐前期的强盛做出了积极的贡献。不过他在战争中有时治军不严，纵兵掳掠，收受赂贿，又往往斩杀过多，失之残酷。薛仁贵还忠于职守，从他任安东都护时的情况看，也有一定的理政才能。